重 Cell：揭示阿尔兹海默病新机制，大脑“清洁工”能量不足，无法清除复合物斑

阿尔茨海默病（AD）的辨认出至今已过去了一个多世纪，但仍然是一个很难防范，治疗或治好的疾病。遗传物质及周边环境被认为是引发该病的重要因素。其里面，髓系细胞都会2里面表达触发激素（triggering receptor expressed on myeloid cells 2 ，TREM2）就是一个与阿茨海默病密切相关的遗传物质。亦同，宾夕法尼亚大学医学院的一项一新分析得出结论，TREM2的经常性性特异性都会所致脑部元里面的免疫细胞都会——小结缔组织细胞都会光能赤字。当这些细胞都会在光能欠债情况工作时，它们很难短时间内清除蛋白白点的积聚，因而很难受保护脑部免受蛋白白点的损坏。β-淀粉样蛋白是一种质蛋白，它是脑部在行使出现极其功用时诱发的一种过氧化氢。如果这些细胞内未能被迅速清除，聚集地形成白点块，它就都会损坏西南方的脑部。β-淀粉样蛋白白点块是阿尔茨海默病的主要生化基本特征之一。Marco Colonna教授说，“每个人都有一些蛋白白点，但这些小结缔组织细胞都会的活动能影响白点块对脑部的损坏层面。”如果小胶细胞都会功用障碍，脑部元就都会较慢脑部撕裂的格外进一步。如果这些细胞都会功用格外薄弱，脑部元就可以提早这个格外进一步。”这项分析结果得出结论，如果能让小结缔组织细胞都会保持光能充裕，那么我们就并能提高脑部损坏，预先阻挡老年痴呆症病人亲身经历知觉衰退。图表举例来说：Cell光能欠债的小结缔组织细胞都会自噬被激活小结缔组织细胞都会是脑部元里面的杂工，它们毁灭并受到破坏幸存者的细胞都会，生物和大分子碎片。Colonna和他的同僚之前的分析现在得出结论，出现极其的小结缔组织细胞都会并能猛攻蛋白白点，威慑损坏区域。然而，缺少TREM2的动物仿真的小结缔组织细胞都会很难进行时这些功用，它们都会照样蛋白白点格外为广泛地蔓延并损坏脑部。为了确认为何可携带某种TREM2特异性的小结缔组织细胞都会很难进行时自己的职权，Colonna、麻省理工学院分析工作人员Tyler Ulland和硕士生Wilbur Song及同僚们构建了尚可诱发淀粉样白点和敲除TREM2的动物仿真。当分析工作人员在显微镜下掩蔽小结缔组织细胞都会时，他们辨认出这些细胞都会内诱发了大量的自噬囊泡（autophagic vesicles），这些自噬极其广为人知的小结缔组织细胞都会正在消化自身的细胞内。结合细胞内组学和RNAPCR，分析工作人员辨认出这种极其自噬与mTOR信号渠道毛病有关，而mTOR信号渠道能影响ATP水平和生物合成途径，这意味着小结缔组织细胞都会的光能存量即将耗尽。接下来，分析工作人员掩蔽了可携带了经常性性TREM2特异性的老年痴呆症病人尸检的小结缔组织细胞都会。这些细胞都会的自噬系统值得注意被过多激活。在AD仿真动物仿真（5XFAD）里面，缺失TREM2都会使自噬极其广为人知。图表举例来说：Cell为小结缔组织细胞都会供能，恢复其毁灭功用分析工作人员推测，如果TREM2缺少所致了光能稀缺，那么为小结缔组织细胞都会共享额外的光能或许能都会恢复它们的工作能够。分析工作人员用一种光能独特的氧化物——Cyclocreatine检视动物仿真小结缔组织细胞都会，果然辨认出这些小结缔组织细胞都会重一新猛攻了淀粉样蛋白白点块。为了测试这种氧化物是否能提高通过掩蔽脑部元的损坏，分析工作人员给敲除TREM2的动物仿真摄食了6个月的Cyclocreatine或阿司匹林。结果辨认出，在摄食Cyclocreatine的动物仿真的脑部元里面，小结缔组织细胞都会猛攻蛋白白点，脑部损坏相当大提高。Ulland说：“如果你缺少小结缔组织细胞都会的细胞内能够，你可以提高很多损坏。这得出结论，小结缔组织细胞都会需要状态较好才能检视这些对脑部的威胁。”光能缺少（+cyclocr）可以受保护Trem敲除的AD仿真动物仿真的脑部。（浅蓝色：淀粉样蛋白白点。黑色：小结缔组织细胞都会）图表举例来说：Cell探寻具有近似于Cyclocreatine功用的物质Cyclocreatine和它的近似于物MSG（creatine）被作为膳食缺少剂售予来增肌。然而，这些氧化物与心脏病发、肾脏疾病和细胞内疑虑有关。分析工作人员现在开始风险评估其他并能支持光能细胞内，同时又没Cyclocreatine副作用的氧化物。Colonna说:“我们反感反对去商店为你的双亲或双亲购买Cyclocreatine。用药Cyclocreatine，特别是经常性用药，都会有十分导致的风险。”TREM2是小结缔组织细胞都会上的一种表面激素，它的特异性增加了染上老年痴呆症的风险，这得出结论功用齐全的小结缔组织细胞都会在脑部元抵挡疾病的能够里面起着重要作用。Colonna说:“我们正在借此确认能否让小结缔组织细胞都会过极为广为人知从而使它们的功用比出现极其情况格外薄弱。如果根本无法恢复出现极其功用，那么小结缔组织细胞都会治疗只都会对那些小结缔组织细胞都会假定毛病的人有效率。但是如果能使小结缔组织细胞都会过多广为人知，这种疗法或许对每个人都有效率。这是一种引人入胜的可能性。原始里面有：Tyler K. Ulland, Wilbur M. Song, Stanley Ching-Cheng Huang,et.al. TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer’s Disease. Cell